連續流工藝合成布洛芬，連續流合成布洛芬

作者：金曉潔
發布時間：2024-10-08
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布洛芬(ibuprofen)，化學名為：2-(4-異丁基苯基)丙酸，化學結構式見圖1，是一種非甾體抗炎藥，具有解熱、鎮痛和抗炎的作用。能夠通過抑制環氧化酶活性來阻止花生四烯酸向前列腺素轉化，從而發揮藥效。其比阿司匹林具有更強的解熱、消炎和鎮痛作用，且副作用更小，所以占止痛藥物市場的份額越來越多，根據2022年的數據，在2022上半年布洛芬在中國網上藥店的銷售額就已經達到6400萬元以上，并且內服和外用的布洛芬產品均實現了超過100%的增長。此外，2021年布洛芬的院內銷售額達到了11億元。這些數據表明布洛芬的銷量在過去幾年中一直保持增長態勢。目前布洛芬的總產量在8000噸左右，仍然具有可深耕的空間。

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圖1 布洛芬結構圖

布洛芬自20世紀60年代初發現以來，有很多路線被報道，包括轉位重排法、烯烴羰基化法、鹵代烴羰基化法、烯烴加氫法、環氧丙烷重排法等。但是以上這些制備方法制備工藝繁瑣，反應時間長，最終收率低等問題依舊存在，隨著布洛芬的需求不斷擴大，更簡便、更優的合成路線是我們需要尋找的。

1994年印度國家化學實驗室的Sonawane提出了使用光化學重排制備布洛芬，其介紹了一種新的單步高效光化學方法制備布洛芬。它涉及到碳三重態激發態引導的芳基的遷移，這種遷移一直以來高度依賴于芳基取代基的性質。其通過對一組具有光學活性的醇氯丙烯酮的光行為的研究，探討了這種重排的模式。為一類重要的鄰芳基丙烷酸的合成提供了一種有用的合成方法：單步法，特別是對于布洛芬，比基態重排反應具有一定的優勢;也避免了保護羰基和水解步驟的需要，且很容易地擴大，甚至高達200g的水平。但是此工藝使用傳統釜式工藝，原料昂貴，操作復雜，生成效率較低。

2009年McQuade以及2015年Jamison分別提出了使用連續流模式制備布洛芬，說明了使用連續流制備布洛芬的可行性。這兩種制備模式都使用了異丁基苯和丙酸之間的Friedel - Crafts酰化反應，使用過量的三羧酸或丙酰氯和AlCl3原位活化。隨后的1,2-芳基遷移步驟是通過用 PhI(OAc)2/原甲酸三甲酯((HCI(OMe)3)或堿酯水解粗布洛芬或其鈉鹽后生成的ICl/原甲酸三甲酯處理中間的丙烯酮來實現的。McQuade的早期方法每分鐘可產生9毫克布洛芬(分離收率51%)，而Jamison實驗室報告的改進策略每分鐘可產生135毫克布洛芬鈉鹽(分離收率83%)。

故我們嘗試了使用連續流以及結合連續流光催化兩種方式來制備布洛芬。

一、連續流制備布洛芬

使用此模式制備布洛芬共三步，以異丁基苯和丙酰氯為原料，以實驗室的哈氏合金板式微通道反應器進行反應，先通過傅克酰基化將異丁基苯與丙酰氯在70℃，保留時間1min下制備出中間體：對異丁基苯丙酮，使用鹽酸淬滅反應，對異丁基苯丙酮不溶于酸，催化劑氯化鋁溶于酸，可以快速分離出對異丁基苯丙酮和催化劑。對異丁基苯丙酮加入原甲酸三甲酯、氯化碘和DMF通過1,2-芳基遷移在哈氏合金板式微通道反應器上70℃，保留時間2.5min制備出：對異丁基苯乙酸甲酯。最后通過2-巰基乙醇淬滅氯化碘，加氫氧化鈉、甲醇+水(3:1)水解制備出布洛芬。此種模式下每一步使用連續流都只需要1min，且每一步的收率都大于90%。

圖2 連續流制備布洛芬反應方程式

圖3 連續流制備布洛芬實驗圖

此種制備方法

優點：1、步驟少，操作簡單：與經典五步法布洛芬生產工藝(傅克酰基化，加氫還原，氯化，取代，水解)相比減少了兩步制備過程，節省了大量溶劑和試劑;全程可以使用連續流工藝操作，設備微型化，過程集成化，全自動化程度高;

2、反應時間大大縮短：保時間3min即可完成全部反應，與經典五步法布洛芬生產工藝需要18h相比，反應時間被大大縮短;

3、反應更加安全穩定：反應在微通道反應器中進行反應整體更加安全，沒有了釜式的局部聚熱現象，整體可控性大大增加;

4、收率高：分離收率可以達到83%，與經典五步法布洛芬生產工藝的48%的收率相比，收率有著顯著提升。

缺點：1、氯化鋁和氯化碘具有腐蝕性，需在無水的情況下操作;

2、在第二步1,2-芳基遷移時使用的催化劑氯化碘較貴，經濟價值被拉低。

二、連續流光催化制備布洛芬

使用此模式制備布洛芬共兩步，以異丁基苯和氯丙酰氯為原料，通過連續流模式讓其傅克酰基化合成中間體：2-氯-1-(4-異丁基苯基)丙酮，然后對中間體進行光催化，以實驗室的P2反應器，使用365nm光源，丙酮/水(90v/10v)為溶劑(+0.02v環氧丙烷：清除反應過程中形成的鹽酸)，15min就可以基本消耗完中間體2-氯-1-(4-異丁基苯基)丙酮，合成布洛芬。

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